GMP驗證中潔凈廠房驗證（HAVC）空調驗證

1.什么是潔凈空調系統呢？

HVAC采暖、通風和空調系統是一個能夠通過控制溫度、相對濕度、空氣運動于空氣質量（包括新鮮空氣、氣體微粒和氣體）來調節環境的系統的總稱。空氣凈化系統能夠降低或升高溫度、減少或增加空氣濕度和水分、降低空氣中顆粒煙塵污染物的含量。

2.HVAC系統構成和工作原理

3.潔凈空調系統的主要功能如下

3.1 維持潔凈室的溫度；

3.2 維持潔凈室于相鄰環境的正壓和負壓要求，有效防止交叉污染；

3.3 將HVAC系統對空調空間所造成的空氣污染降低到zui低程度；

3.4 滿足室內通風要求，并為保持室內正壓提供補風；

3.5 通過加濕或除濕處理，保持室內相對濕度；

3.6 如有要求，可提供維持潔凈室潔凈度分級和段面風速所需要的空氣流量。

4.無隔板過濾器（空氣過濾器）

4.1初效過濾器

用于預過濾，捕集外部空氣中經常出現的較大的顆粒，也用于以延遲中效過濾器的使用時間。

4.2中效過濾器

過濾器成本相對較高，一般用于yi級下游，用于捕集較小顆粒物的微粒，用于保護分管及高效過濾器。

4.3 高效過濾器

設置在排風口，具有過濾效率高、阻力低、容塵量大等特點。

5.潔凈室環境組成

6.HAVC系統驗證-URS

7.廠房布局驗證

確認房間的布局是否符合URS要求。

8.空調系統功能劃分確認

確認各空調系統的劃分符合URS要求。

9.換氣次數設計確認

確認各房間的換氣次數是否符合URS要求

10.潔凈室人員數量控制

10.1國家《GMP規范》中提出的“潔凈室（區）內人員數量應嚴格控制。"的規定，其最終目的是保護潔凈環境的空氣質量，防止過多的進入人員會帶來的空氣質量及環境的污染，從而造成對產品的污染和交叉污染，特別是在潔凈區（室）內，因此提出限制人員的規定要求；

10.2《GMP規范》中僅有“潔凈室（區）與非潔凈室（區）"的分別，而對“潔凈區（室）"僅進行了“空氣潔凈度"的劃分：并同時對“潔凈區（室）在生產過程中的管理"提出了諸如：工藝流程、設備、生產操作、潔凈衣物、器具清潔洗消等方面的管理規定；

10.3但為了加強管理，進出潔凈區（室）內的人員數量可以這樣計算管理：按照《醫藥工業潔凈廠房設計規范》的要求：①保證室內每人每小時的新鮮空氣量不小于40m3。

②根據不同的空氣潔凈度和工作人員數量，醫藥工業潔凈廠房內人員凈化用室面積，一般可按潔凈區設計人數平均每人4～6㎡計算。

③人數=生產區域人數+QA+取樣人數+生產或質量部門監管人數+藥監局檢查人數

通過驗證，檢測潔凈區（室）內不同潔凈級別處的空氣潔凈度質量，以確定潔凈區系統內允許的最大人員數量是多少。

11.壓差設計確認

確認各房間的壓差符合URS要求，不同級別潔凈間之間的壓差應不大于10Pa。

12.溫濕度設計確認

確認各房間的溫濕度符合URS要求，溫度應控制在18℃-26℃，相對濕度應控制在45%RH-65%RH。

13.照度設計確認

確認各房間的照度符合要求，主要工作室的照度應大于300Lux。

14.氣流流型確認

潔凈室氣流形式可以分為單向流或非單向流兩種。如果綜合利用兩種氣流，通常叫做混合氣流。

15.空調自凈時間如何測試：將環境污染到靜態的100倍，是開著空調還是先關閉空調，等到了100倍再開？開著空調人為污染最高才不到10倍，怎么解？

100：1是自凈方法，對于濃度達不到的可用恢復率檢測方法，具體換算公式可以參考ISO14644-3或者GB/T25915-3。

16.空調回風，送風選擇一個監控溫濕度，用哪個好？

空調系統控制溫濕度可以分兩個層面理解，一是通過送風提供房間溫濕度，在此層面上，送回風監測都可以。二是平衡，或者去除房間的產熱產濕，在此層面上，回風更科學。所以優選回風監控，更有代表性。

17.yi級和er級潔凈區：溫度20~24℃，相對濕度45%RH~60%RH；C級和D級潔凈區：溫度18~26℃，相對濕度45%RH~65%RH；為什么會有這樣的溫濕度要求差異？

當藥品生產無特殊要求時，潔凈室的溫度范圍可控制在18℃~26℃，相對濕度控制在45%RH~65%RH。由于無菌操作核心區對微生物要求較高，對該區域的操作人員的服裝穿著有特殊要求，通常進入該區域的操作人員會穿著兩層潔凈服，因此該區域的溫濕度要求相對嚴格一些可按如下數值設計。

18.yi級潔凈區GMP規定微生物＜1，空調系統PQ測試的時候，發現有個別培養皿長菌，有人認為多點計算平均值，結果合格就可以放行。也有人認為，長菌就是不合格。該怎么處理呢？

個人對于平均值的理解如下：

每個測試樣品的取樣量或測試時間和標準規定不一致，如GMP規定沉降菌的單位為“cfu/皿*4小時"，但實際僅放置了0.5小時，檢測結果應使用平均值的計算方法折合到標準單位。每點連續取多個樣品，以平均值作為該點微生物負荷水平；每個區域，多個測試結果取平均值，作為該區域微生物負荷水平；標準定義為“＜1"，可以另類理解是定義為“0"，“＜1"代表著未檢出，是基于當前的檢測條件而言。不使用“0"，是考慮了檢測的不確定性。對于微生物檢測結果的判定，應每點單獨判定，“＜1"就意味著只要有微生物檢出，就算是超標，就應該進行調查分析。對于微生物負荷水平的平均值，一般不用于判定是否合格，主要用于統計分析，如:潔凈區微生物負荷分析、微生物負荷趨勢分析報告等。如果把“＜1"理解為可以多點或多個測試數據取平均值（小數），平均值＜1即判定合格，這種判定方法是不妥的。

19.空調系統是不能清潔的，日常維護怎么做？

維護工作有很多，簡單列舉,供參考：初效、中效應定期清洗或更換，高效過濾器的泄漏率定期測試或評估是否堵塞，必要時更換。定期檢查空調機組的其它機械部分如：風機潤滑，風機皮帶磨損更換（或皮帶張力調整），表冷器、蒸汽盤管內外部的定期清洗等。空調系統風量、壓差等參數在監測過程中發現偏移，需要糾偏調整。空調系統相關的儀表，定期校準。

20. C/D級潔凈區的壓差梯度設計和調試均為10Pa，但有波動，偶爾會低于10Pa（zui低8Pa），質量部認為壓差和GMP規定不符，需要重新調節，但工程部認為這個差值很小，出現時間也不多，不會影響產品質量，不需要調節，該怎么去管理？

CFDA GMP規定，不同潔凈區壓差應≥10Pa；EU GMP和FDA GMP規定，潔凈區對外壓差應維持10~15Pa(推薦值)；從GMP規定來說，壓差低于10Pa屬于偏差，應該進行處理，質量部的意見沒錯。從這個問題的源頭來說，設計院設計壓差是10Pa，沒有考慮壓差的波動情況。質量部和工程部應該溝通確定一個范圍如13±2Pa。在這個基礎上去管理了。

21.懸浮粒子

21.1取樣點數量

在GMP附錄1提出懸浮粒子測試方法可參照ISO14644-1。取樣點最小數量（N_L）可以根據ISO14644-1中“表A.1-有關潔凈室區域的取樣點"進行設計。如果潔凈室面積小于2m²，可以選定額外的取樣點，同時考慮GB/T16292-2010的要求，每個潔凈室取樣點最小數量一般設計為不少于2個。

21.2取樣位置

人員是對環境產生活性和非活性微粒的重要因素，通常選擇門口（人員流動較大）、操作臺面附近（生產活動多）、回風口附近（粒子濃度較大區域）、距回風口最遠角（容易形成氣流死角）等位置，同時應考慮選擇的取樣位置不能干擾潔凈環境或增加產品污染的風險。

21.3取樣量

可由公式V_s=(20/C_n )×1000確定。

公式中：V_S代表取樣點的單次；zui低取樣量，用升（L）表示；C_n代表相關等級規定的最大被考慮粒徑之等級限值（每立方米的粒子數量）；20代表粒子濃度處于該等級限值時，可被檢測到的粒子數。

22.浮游菌

22.1取樣點數量

參考懸浮粒子要求。

22.2取樣位置

除參照“動態"懸浮粒子取樣位置確定要求外，同時應考慮微生物污染極有可能對產品質量造成不良影響及最有可能表現出實際生產過程中微生物擴散最嚴重的位置或者有助于污染蔓延的區域。

22.3取樣量

參考“靜態"浮游菌測試要求，浮游菌測試方法請參考GB/T 16293-2010。

23.沉降菌

23.1取樣點數量

參考“動態"懸浮粒子取樣點數要求。

23.2取樣位置

參考“動態"浮游菌取樣位置選擇要求。

23.3最少培養皿數

參考“靜態"沉降菌測試要求。

23.4每個取樣點一般采樣一次，同一位置可使用多個沉降碟連續進行監測并累積計數，每個位置的沉降碟累計暴露時間為4小時，沉降菌測試發法請參考GB/T 16294-2010。

24.表面微生物

24.1取樣點數量

依據表面微生物取樣位置評估結果確定。

24.2取樣位置

通常考慮每個生產環境與產品的接觸程度，很可能給產品帶來生物負荷的位置，包括最難接近或最難清潔、滅菌或消毒位置，設備表面，儲存容器，傳送帶，人員手套及墻壁、地面、門把手、椅子、測試儀器、傳遞窗、控制面版等位置；同時應考慮選擇的取樣位置不能干擾潔凈環境或增加產品污染的風險。

25.安裝確認（IQ）

26.運行功能確認（OQ）

27.性能確認（PQ）

公司背景介紹：

華譜&澤恒是專注于為生物制藥行業提供實驗室儀器計量校準、GMP驗證服務/3Q驗證/設備確認/廠房驗證的專業服務商。我們給制藥客戶解決的是一站式QC/QA/工程/驗證等事業部的質控外包服務。

我們活躍于許多關鍵市場領域，從細胞/基因治療領域、抗體藥方向、干細胞治療到疫苗生產等生物制藥領域，一直以來都是圍繞生物醫藥客戶實現讓“讓制藥體系更安全"為使命，提高服務的效率、降低行業的成本、踐行好的客戶服務體驗。自主品牌：華譜（上海）檢測技術有限公司、澤恒計量檢測（北京）有限公司。